Инвазивные грибковые инфекции печени

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) печени стали серьезной проблемой для пациентов с заболеваниями печени. Они поражают пациентов с острой печеночной недостаточностью, тяжелым алкогольным гепатитом (АГ), декомпенсированным циррозом и реципиентов трансплантации печени.

Справочно. Инвазивные грибковые инфекции печени связаны с высокой заболеваемостью и смертностью.

У пациентов с декомпенсированным циррозом ИГИ развиваются у 10% госпитализированных, а у реципиентов трансплантата печени этот показатель может достигать 40%.

Причины повышенного риска ИГИ у пациентов с заболеваниями печени включают:

• дисфункцию иммунной системы;
• нарушения барьеров;
• недоедание;
• изменения микробиома.

Справочно. Виды Candida остаются наиболее распространенными возбудителями ИГИ печени.

Однако эпидемиология меняется с увеличением числа случаев инфицирования другими грибами, такими как Cryptococcus, и плесени, например Aspergillus spp.

Несмотря на высокую смертность и относительно высокую распространенность, систематических исследований, оценивающих бремя, факторы риска и смертность от ИГИ у пациентов с заболеваниями печени, академических источников по этому вопросу в настоящее время не существует.

Эпидемиология инвазивных грибковых инфекций

Инвазивные грибковые инфекции у пациентов с циррозом

У пациентов с заболеваниями печени риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) возрастает с тяжестью заболевания. При компенсированном циррозе риск низкий, но у пациентов с декомпенсированным циррозом или в критическом состоянии он может достигать 10-14%.

Пациенты с циррозом более склонны к колонизации грибками и ИГИ по сравнению с другими группами, такими как пациенты в ОИТ (отделение интенсивной терапии) или с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Около 25% пациентов с циррозом в ОИТ колонизированы грибками.

Инвазивный кандидоз является наиболее распространенным ИГИ у пациентов с циррозом, а Candida albicans наиболее часто выделяемым видом. Однако виды Candida nonalbicans становятся все более распространенными. Инвазивный аспергиллез — второй по распространенности ИГИ.

Справочно. Инвазивные грибковые инфекции могут поражать различные органы, включая мочеполовую систему, кровоток, легкие, брюшину и центральную нервную систему.

Спонтанный перитонит, вызванный грибковыми инфекциями, встречается у 3,5% пациентов с циррозом и асцитом.

ИГИ у пациентов с алкогольным гепатитом

В результатах ограниченных исследований внутрибольничных инфекций (ИГИ) среди пациентов с острым гепатитом (АГ) отмечено, что распространенность варьировалась от 10% до 15%.

В исследовании с участием 131 пациента, госпитализированных с тяжелой печеночной недостаточностью из-за АГ, у 14,5% были обнаружены ИГИ. Кандидемия наблюдалась у 8,4% пациентов, а инвазивный аспергиллез — у 4,6%.

Справочно. В небольшой группе из 32 пациентов с АГ у 10% развилась кандидемия в течение месяца после госпитализации. Высокая частота инвазивного кандидоза может быть обусловлена наличием Candida в микробиоме пациентов с АГ, использованием катетеров и полным парентеральным питанием.

Другое исследование с 94 пациентами с биопсийно подтвержденным АГ показало, что инвазивный аспергиллез был у 16%, из которых 87% получали кортикостероиды.

Помимо повышенного риска инвазивного аспергиллеза и кандидоза, появились данные о пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), у этой группы пациентов. В одном исследовании было выявлено 7 пациентов с биопсийно подтвержденным острым АГ и PCP; 6 из них получали кортикостероиды, и все скончались.

Инвазивные грибковые инфекции у реципиентов трансплантата печени

Грибковые инфекции (ИГИ) чаще встречаются у пациентов после трансплантации печени, чем у страдающих декомпенсированным циррозом.

Справочно. Частота ИГИ после трансплантации печени составляет от 4% до 40%. Самой распространенной инфекцией является кандидоз (до 80% случаев), вызываемый в основном C. albicans.

Инвазивный аспергиллез встречается у 2% реципиентов трансплантата печени, чаще всего поражая легкие.

Криптококк является третьей по частоте причиной ИГИ у пациентов с декомпенсированным циррозом и реципиентов трансплантата печени. Инфекция может иметь худший прогноз из-за поздней диагностики.

Пневмоцистная пневмония (PCP) встречается реже у реципиентов трансплантата печени благодаря профилактике и снижению иммуносупрессии.

Грибковые инфекции, полученные от донора, могут возникать из-за прямой передачи или загрязнения консервационной жидкости. Контаминация консервирующей жидкости видами Candida увеличивает риск осложнений.

Инвазивные грибковые инфекции печени факторы риска

Факторы риска у пациентов с декомпенсированным циррозом

Пациенты с циррозом печени подвержены повышенному риску инфекций из-за ослабленной иммунной системы.

Эта дисфункция обусловлена несколькими факторами, включая:

• сниженную функцию Т-клеток у пациентов с алкоголизмом и нарушениями выработки иммуноглобулинов;
• нарушение активности нейтрофилов и моноцитов;
• слабую опсонизацию (особенно в асцитической жидкости) и перегрузку железом.

Справочно. По мере прогрессирования заболевания печени системное воспаление усиливается, что может привести к функциональному нарушению иммунных клеток.

Кишечный дисбактериоз, включая чрезмерный рост кандида, нарушает кишечный барьер, способствуя транслокации бактерий, грибков и микробных лигандов.

Кроме того, пациенты с декомпенсированным циррозом часто страдают от недоедания и саркопении, что еще больше ослабляет их состояние.

Неудивительно, что тяжесть заболевания печени и критическое состояние являются основными факторами риска развития грибковых инфекций.

Справочно. Факторы, связанные с длительной госпитализацией и интенсивной терапией, такие как длительное применение антибиотиков, использование центральных венозных катетеров и полное парентеральное питание, также повышают риск инфекций.

Хотя эти факторы могут быть независимыми факторами риска, они также являются признаками критического состояния, что затрудняет определение точных причинно-следственных связей.

Сопутствующие заболевания, такие как диабет, также могут повышать риск инфекций.

Кроме того, осложнения, такие как гепаторенальный синдром, также могут способствовать развитию инфекций у пациентов с циррозом.

Факторы риска у пациентов с алкогольной ассоциированной болезнью печени

Лица с алкогольной болезнью печени, в том числе без цирроза, но с тяжелой острой формой алкогольного гепатита (ОАГ), подвержены повышенному риску инфекций.

Хотя многие пациенты с тяжелой ОАГ имеют сопутствующий цирроз печени, существуют дополнительные механизмы, которые делают их более уязвимыми к инфекциям.

Исследование пациентов с тяжелой ОАГ в сравнении с пациентами с устойчивым и прогрессирующим алкогольным циррозом показало, что у первых отмечается более подавленное иммунное состояние с преобладанием интерлейкина-10 (ИЛ-10).

Справочно. Это приводит к снижению противомикробного иммунитета.

Такие изменения происходят до назначения стероидов, которые часто используются для лечения тяжелой ОАГ и дополнительно подавляют иммунную систему, повышая риск инфекций.

Факторы риска у реципиентов трансплантата печени

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) чаще возникают у пациентов после трансплантации печени, чем у больных с декомпенсированным циррозом, в основном из-за более выраженного иммуносупрессивного состояния.

Справочно. Пациенты с ИГИ после трансплантации печени имеют неблагоприятный прогноз с высокой смертностью (до 66%). Существуют факторы риска, связанные с повышенным риском ИГИ после трансплантации печени.

Предоперационная колонизация Candida увеличивает вероятность инвазивной инфекции после трансплантации. В одном исследовании колонизация Candida до трансплантации была единственным фактором, повышающим риск ИГИ.

Другие факторы риска включают:

• повторные лапаротомии и ретрансплантации;
• заместительная почечная терапия;
• высокое потребление крови во время операции;
• холедохоеюностомия.

Высокие баллы MELD (модель оценки заболеваний печени) до трансплантации также связаны с повышенным риском ИГИ.

Американское общество трансплантационных инфекционных заболеваний (AST IDCOP) определило пациентов с высоким риском развития ИГИ, у которых присутствуют ≥ 2 из следующих факторов риска:

• длительные или повторные операции, ретрансплантации;
• почечная недостаточность;
• высокая потребность в переливании крови (≥ 40 единиц);
• холедохоеюностомия;
• колонизация Candida в периоперационном периоде.

Диагностика инвазивных грибковых инфекций

Кандида

Инвазивный кандидоз охватывает инфекции кровотока (кандидемия) и глубокие инфекции, которые могут возникать одновременно или независимо.

Справочно. Диагностика кандидоза обычно проводится с помощью посева культур, что является эталонным методом. Однако чувствительность посева варьируется в зависимости от типа инфекции и количества грибка.

Для инфекций крови чувствительность посева с автоматизированными системами может достигать 75%, но снижается до 21-71% при прерывистой кандидемии и глубоких инфекциях без кандидемии.

Обработка культур занимает 2-3 дня, а идентификация вида может занять больше времени.

Молекулярные анализы, такие как MALDI-TOF, сократили время идентификации, но все же требуют изоляции патогена. Другие молекулярные тесты позволяют идентифицировать вид непосредственно из образца крови, сокращая время.

Панель FilmArray может идентифицировать 6 видов Candida с высокой чувствительностью и специфичностью. Анализ PNA FISH также обеспечивает точную идентификацию C. albicans и C. glabrata.

Независимые от культуры тесты, такие как β-D-глюкан, могут помочь в принятии решений о лечении. Несмотря на низкую положительную прогностическую ценность, отрицательная прогностическая ценность остается высокой.

Исследования показали, что противогрибковую терапию можно прекратить у пациентов с отрицательным результатом β-D-глюкана.

Aspergillus

Аспергиллез имеет три основные формы: инвазивный, хронический и аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Справочно. Инвазивный аспергиллез чаще всего встречается у пациентов с циррозом и у реципиентов трансплантата печени, поэтому особое внимание уделяется его диагностике.

Европейская организация по исследованиям и лечению рака предложила согласованные критерии для диагностики инвазивных грибковых инфекций (ИГИ).

Диагностика включает рентгенологические методы, которые могут выявить консолидацию или массы в лёгких, признаки гало и другие поражения. Однако данные могут быть неспецифичными, особенно у пациентов, не страдающих нейтропенией.

Справочно. У получателей трансплантата печени чаще всего наблюдаются множественные узелки с матово-стеклянными затемнениями.

Микроскопия и культура респираторных образцов остаются основными методами подтверждения диагноза, несмотря на их невысокую чувствительность (50-64%).

Дополнительно, для диагностики можно использовать анализ содержания полисахаридов, таких как галактоманнан и глюканы в сыворотке крови или бронхоальвеолярной жидкости.

Анализ на галактоманнан показывает высокую чувствительность у пациентов с гематологическими заболеваниями, тогда как результаты для реципиентов паренхиматозных органов, включая печень, менее надежны.

Специфичность теста остаётся высокой (~85%), но его использование в диагностике у пациентов без гематологических проблем обычно не рекомендуется. Также существует риск ложноположительных результатов из-за других инвазивных микозов, таких как гистоплазмоз.

Справочно. Использование 1-3 β-D глюкана также ограничено из-за его низкой специфичности.

Лечение и профилактика ИГИ

Кандида

Эмпирическая терапия должна начинаться немедленно при подозрении на кандидемию, поскольку своевременное лечение снижает смертность.

Медицинское собщество инфекционных заболеваний рекомендует эхинокандины в качестве терапии первой линии для кандидемии, за исключением инфекций с низким проникновением, таких как глазные, центральной нервной системы и мочевыводящих путей.

Справочно. Ни один конкретный эхинокандин (например, микафунгин, каспофунгин, анидулафунгин) не имеет преимуществ перед другими и в настоящее время считается взаимозаменяемым.

Разработаны новые длительно действующие эхинокандины, такие как резафунгин, но они требуют дальнейших исследований. Более высокие дозы не показывают преимуществ перед стандартными дозами для Candida spp.

В качестве альтернативных вариантов лечения можно остановиться на следующих:

• амфотерицин имеет аналогичную эффективность с эхинокандинами, но вызывает больше побочных эффектов. Он остается альтернативой, если эхинокандины недоступны или противопоказаны;
• флуконазол может быть приемлемой альтернативой для пациентов, которые не находятся в критическом состоянии и маловероятно инфицированы устойчивыми к флуконазолу видами Candida.

Первоначальное лечение эхинокандином может продолжаться 3-5 дней с последующим переходом на пероральную терапию триазолом в зависимости от результатов выделения Candida и чувствительности.

Другие важные факторы:

• удаление центральных катетеров и дренаж источников инфекции улучшают выживаемость;
• терапия кандидемии обычно продолжается в течение 2 недель после устранения инфекции кровотока;
• консультация по инфекционным заболеваниям связана с более низкой смертностью.

Aspergillus

При инвазивном аспергиллезе лечение следует начать незамедлительно.

Справочно. Вориконазол считается препаратом первого выбора, так как исследования показали его эффективность в повышении выживаемости по сравнению с амфотерицином B дезоксихолатом.

Однако исследование SECURE продемонстрировало, что изавуконазол не уступает вориконазолу в лечении инвазивных грибковых инфекций. Изавуконазол показал более низкую частоту побочных эффектов со стороны печени и желчевыводящих путей.

Исследование VITAL подтвердило эффективность изавуконазола при лечении редких грибковых заболеваний, включая инвазивный аспергиллез у пациентов с почечной недостаточностью.

Справочно. Позаконазол также показал эффективность, сопоставимую с вориконазолом, и может быть альтернативой для первичного лечения.

Однако, как и вориконазол, позаконазол требует мониторинга уровня препарата для предотвращения токсичности.

Для пациентов с непереносимостью триазолов или лекарственными взаимодействиями, исключающими их использование, альтернативой может быть липосомальный амфотерицин B.

Комбинированная терапия триазолами и эхинокандинами используется для пациентов с рефрактерным заболеванием. Исследования показали тенденцию к улучшению результатов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией вориконазолом.

Справочно. Продолжительность лечения обычно составляет 6-12 недель, но может варьироваться в зависимости от индивидуального клинического и рентгенологического ответа.

Инвазивные грибковые инфекции — результаты исследований

Общая смертность

В крупном исследовании с участием более 2700 пациентов с циррозом грибковые инфекции были связаны с более высоким риском развития острой печеночной недостаточности (ACLF), необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии и меньшей выживаемостью в течение 30 дней по сравнению с пациентами без грибковых инфекций.

Справочно. Общий уровень смертности составил 30% при всех грибковых инфекциях, а у пациентов с фунгемией и грибковым перитонитом смертность превысила 50%.

Среди пациентов с ACLF и острой декомпенсацией заболевания печени смертность в течение 90 дней составила 71%, что сопоставимо с показателями смертности среди других когорт пациентов с ACLF, осложненной бактериальными и/или грибковыми инфекциями.

Грибковый перитонит и цирроз

Грибковый перитонит у пациентов с циррозом печени представляет серьезное заболевание с высокой смертностью. По сравнению с бактериальным перитонитом, смертность при грибковой инфекции в три раза выше.

Справочно. Задержка в диагностике и лечении усугубляет ситуацию, подчеркивая необходимость своевременного выявления.

В небольшом исследовании с участием 16 пациентов с криптококковым перитонитом выжили только два человека. У большинства пациентов уровень полиморфноядерных лейкоцитов был ниже 250 на мм3, что затрудняло диагностику и приводило к отсроченному лечению.

Обзор 87 случаев криптококковой инфекции у пациентов с циррозом показал 90-дневную смертность более 80%, что значительно выше, чем у ВИЧ-положительных (13,6%) и ВИЧ-отрицательных (22,7%) пациентов.

Криптококковая инфекция имеет 90-дневную смертность 14%, но у пациентов с диссеминированным заболеванием и почечной недостаточностью она может быть выше.

Справочно. Задержка в диагностике у пациентов с заболеваниями печени может ухудшить прогноз.

Факторы риска смертности от грибковых инфекций при циррозе печени включают высокий MELD, необходимость в гемодиализе или механической вентиляции, гипотензию, измененное психическое состояние и фунгемию.

Смертность от грибковых инфекций после трансплантации печени снизилась благодаря усовершенствованию хирургической техники, профилактики и лечения. Тем не менее, инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) остаются серьезной проблемой с высокой заболеваемостью и смертностью.

Инвазивный кандидоз имеет 90-дневную смертность 21%–34%, которая варьируется в зависимости от вида грибка и сопутствующих заболеваний. Смертность выше при инфекциях, вызванных видами nonalbicans (27%–52%), по сравнению с C. albicans (22%).

Инвазивные грибковые инфекции — рекомендации

Грибковые инфекции представляют серьезную угрозу для пациентов с заболеваниями печени, особенно для тех, кто страдает циррозом, тяжелой алкогольной болезнью или перенес трансплантацию печени.

Несмотря на прогресс в диагностике, все еще необходимы более быстрые и точные тесты. Изучение иммунной системы хозяина, в частности активности нейтрофилов, может помочь в разработке профилактических мер для пациентов с повышенным риском грибковых инфекций.

Справочно. Для своевременной диагностики и лечения важно сохранять высокую настороженность в отношении пациентов из групп риска.

Противогрибковая профилактика рекомендуется для пациентов после трансплантации печени с высоким риском.

Изменение эпидемиологии и растущая устойчивость к противогрибковым препаратам усложняют ситуацию. Анализ восприимчивости хозяина и микробиома может помочь в идентификации пациентов и разработке оптимальных профилактических стратегий.

Для подготовки статьи использовались следующие источники:

1. Елинов Н.П. Candida species и кандидемия. Состояние проблемы (обзор) // Проблемы медицинской микологии. – 2001. – Т. 3. – № 1. – С. 4-15

2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М.: Триада, 2001. – 472 с.

3. Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов. СПб: МАПО, 2004. – 186 с.

4. Kaur B, Rosenblatt R, Sundaram V. Infections in alcoholic hepatitis. J Clin Transl Hepatol. 2022; 10: 718–25.

5. Gustot T, Maillart E, Bocci M et al. Invasive aspergillosis in patients with severe alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2014; 60: 267–74.

6. Gioia F, Filigheddu E, Corbella L, et al. Invasive aspergillosis in solid organ transplantation: diagnostic challenges and differences in outcome in a Spanish national cohort (Diaspersot study). Mycoses. 2021; 64: 1334–45.